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CERTIFICATI DI ANALISI


La misurazione del parametro di densità del solvente è caratterizzata dall’alta precisione della misurazione, in funzione delle operazioni gravimetriche di allestimento soluzioni. Questa valutazione, oltre ad essere un saggio ulteriore di purezza e di costanza di proprietà del lotto di solvente, permette di raggiungere un elevato grado di accuratezza nella determinazione dell’equivalente in massa di solvente per le operazioni successive, ed evita le manipolazioni e le misurazioni volumetriche a variabilità ed incertezza maggiore rispetto alle esclusive comparazioni ponderali.
Ogni nuovo lotto di solvente, dopo il check analitico per confermarne l’alta purezza e l’assenza di inquinanti organici, è sottoposto ad analisi gravimetrica in picnometro tarato e certificato a temperatura controllata in reparto produzione. Il valore di densità ottenuto e la incertezza relativa al calcolo a loro volta rientrano come contributi nel calcolo dell’incertezza estesa di produzione.

Il periodo di validità temporale della soluzione di CRM è definito grazie al protocollo temporale di monitoraggio analitico a cui le soluzioni sono state sottoposte, al fine ulteriore di ottenere dati sulla stabilità ed omogeneità delle soluzioni, in ottemperanza alla norma ISO Guide 34, e con criteri di selezione ed inferenza statistica sanciti nella ISO Guide 35. La osservazione del comportamento analitico in modalità “stressed” ed in modalità isocrona delle soluzioni e la sostanziale invarianza delle proprietà oggetto della certificazione nel tempo dichiarato sonola garanzia di qualità del CRM entro tutto l’arco temporale di validità.

La temperatura di conservazione del CRM in confezionamento primario integro e le istruzioni sulla manipolazione definiscono le condizioni migliori da adottare per preservare le proprietà del CRM. Per la determinazione di questi parametri si tiene conto della natura intrinseca delle molecole, delle potenziali interazioni con solventi e dei risultati delle prove di stabilità ed omogeneità acquisite. Le fiale ambrate e silanizzate assicurano protezione contro le reazioni di disattivazione operate dalle radiazioni elettromagnetiche nello spettro del visibile. Sono riportate ulteriori indicazioni circa la eventuale sonicazione delle fiale.

La concentrazione gravimetrica è determinata utilizzando campioni metrologici di massa ad alto livello metrologico (O.I.M.L. E1 class weights), al fine di garantire tracciabilità metrologica delle tarature dei comparatori di massa utilizzati nelle operazioni di allestimento, pesata e diluizione.
I comparatori di massa sono periodicamente tarati secondo procedura DT-06-DT “Guidelines on the calibration of non-automatic weighing instrument” ed il controllo della taratura day-by-day è effettuato più volte durante la giornata lavorativa per garantire che la accuratezza di pesata sia compresa negli “upper and lower limits” di accettazione.

Il ”Primary CRM reference” è un dato che assicura l’integrità della “catena metrologica”. Tutte le entità molecolari che sono suscettibili di diventare CRM sono direttamente correlate, attraverso la tecnica “assoluta” della Risonanza Magnetica Nucleare, al “primary NIST standard”. Ciò si ottiene tramite confronto diretto tra la magnitudo del segnale generato dalla risonanza di uno o più protoni dello standard NIST ad elevatissima purezza ed il segnale generato dal “candidato CRM”. Essendo il segnale generato dalla NMR direttamente dipendente al numero di protoni chimicamente e/o magneticamente equivalenti in risonanza questa tecnica correla direttamente il numero di entità risonanti alla quantità di molecole in soluzione. L’integrale del segnale NIST dunque permette diretta comparazione col segnale derivante da uno o più protoni selezionati della entità in oggetto. In definitiva questa tecnica permette il trasferimento diretto della proprietà metrologica senza l’intervento di standard intermedi, necessari altrimenti in tecniche analitiche complementari.

I nuovi lotti di produzione di un materiale candidato CRM sono comparati col batch in esaurimento dello CRM in questione con l’ausilio di tecniche opportune, quali HPLC-DAD, GC-FID/ECD, LCMS, GCMS. Non meno di tre unità in confezionamento estratte in maniera casuale sono analizzate, ed la media aritmetica del segnale generato dalla soluzione non deve eccedere il 3% di variabilità intra-lotto rispetto al segnale generato dal batch precedente.

L’intervallo a destra della concentrazione si riferisce alla incertezza assoluta espansa. Assoluta poiché è espressa con unità di misura identiche alla concentrazione ed espansa poiché risulta dalla incertezza standard combinata moltiplicata per il fattore di copertura. Questo ultimo fattore depone per una confidenza statistica del 95% associata alla misurazione (valore 1,96).
La incertezza espansa assoluta tiene in conto tutti i contributi relativi alle operazioni di allestimento delle soluzioni, come indicato nel diagramma di Ishikawa nel certificato di analisi, ed è calcolato secondo i requisiti della EURACHEM CITAC e G.U.M., applicando l’approccio “metrologico”, il più minuzioso ed esaustivo. “Stressed uncertainty” significa valutazione della incertezza su materiale conservato in condizioni di temperatura drastiche (C.I.P.A.C MT-46).

Ai fini della verifica della sostanziale omogeneità intra-lotto delle soluzioni CRM il campionamento delle unità da sottoporre a saggio è effettuato suddividendo il lotto medesimo in tre subset e prelevando casualmente una unità da ogni sottoinsieme. Il criterio adottato definisce il valore di sbarramento dello 0,5% in variabilità percentuale tra le tre unità prodotte.

Nome comune, Peso molecolare derivante dalla somma dei pesi atomici (media ponderata degli isotopi), formula bruta molecolare e formula di struttura, CAS e nomenclatura I.U.P.A.C. permettono di identificare univocamente la entità. Nel report analitico si evidenziano le peculiarità strumentali (diastereomeri, isomeri geometrici, enantiopurezza, tautomerie).

La percentuale di purezza deriva da valutazioni strumentali, atte a determinare le impurezze di natura organica (isomeri, impurezze di sintesi, prodotti di degradazione). Questa valutazione è effettuata tramite osservazione dello spettro NMR (da cui è possibile desumere presenza di segnali “spuri”), da analisi con HPLC DAD, GC FID/ECD. A queste eventuali impurezze si somma l’acqua adsorbita sulle polveri, detectata qualitativamente dallo spettro FT-IR e determinata quantitativamente mediante metodo Karl Fisher. La purezza indicata tiene conto della percentuale di impurezze detectate e dalla percentuale di impurezze indeterminate.

Il report analitico a margine del certificato di analisi fornisce una serie esaustiva di spettri e cromatogrammi della soluzione di CRM. Spettri NMR, IR e cromatogrammi HPLC-DAD, GC-FID/ECD, LCMSMS, GCMS, LCHRMS sono riportati con indicazioni dettagliate circa metodo di analisi, strumentazione utilizzata, condizioni ottimali, transizioni, masse sperimentali in alta risoluzione in modo da poter replicare le metodiche ed applicare i dati acquisiti e riportati nella routine analitica di laboratorio.

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